洪秀全表面上答應了，暗地裡卻給在江西打仗的韋昌輝寫信，讓他趕迴天京，除掉楊秀清。韋昌輝早就嫉妒楊秀清的權力，接到信後，連夜率領三千銳，從江西趕回天京。1856年9月2日凌晨，韋昌輝率領士兵，趁著夜衝進東王府，楊秀清還在睡夢中，就被韋昌輝計程車兵砍了頭。韋昌輝殺紅了眼，不僅殺了楊秀清的家人和親信，連東王府的侍從、廚師，甚至跟楊秀清有過往的教眾，都不放過，天京城裡流河，短短一個月，就有兩萬多人被殺——史稱“東王之變”。

正在湖北打仗的石達開，聽說天京訌，趕趕回天京。石達開是太平天國的“翼王”，為人正直，很教眾戴。他見到韋昌輝，勸說他：“楊秀清有錯，但罪不至死，你殺了這麼多人，會寒了教眾的心！”可韋昌輝已經殺瘋了，不僅不聽勸，還想殺石達開。石達開嚇得連夜逃出天京，可他的家人和親信，都被韋昌輝殺了個。

石達開在安慶召集了十萬太平軍，要求洪秀全死韋昌輝，否則就攻打天京。洪秀全見韋昌輝已經了“眾矢之的”，再加上韋昌輝殺了太多人，已經失去了民心，就下令把韋昌輝抓起來，凌遲死。韋昌輝死的時候，天京的百姓都去圍觀，有的還扔石頭砸他，說：“你這個殺人魔王，終於有報應了！”

天京事變雖然平息了，但太平天國也元氣大傷。楊秀清、韋昌輝被殺，馮雲山、蕭朝貴早就戰死，只剩下石達開一個“老革命”。可洪秀全經此一事，變得疑神疑鬼，再也不信任石達開。他封自己的兩個哥哥洪仁發、洪仁達為安王、福王，讓他們管理朝政，牽制石達開——洪仁發、洪仁達都是沒文化的農民，只會貪汙賄、欺百姓，本不懂治國。

石達開忍無可忍，在1857年5月，率領十萬太平軍出走天京。他臨走前，給洪秀全寫了一封信，說：“天王，我本來想跟你一起建立天國，可現在你信任人，猜忌功臣，我實在無法再留在天京。我走之後，會繼續抗清，不會背叛天國。”石達開的出走，了太平天國由盛轉衰的轉折點——之前太平軍能打勝仗，靠的是“兄弟同心”，現在高層鬥、核心出走，士兵們人心渙散，戰鬥力大不如前。《太平天國史》裡評價天京事變：“訌一起，天國元氣盡喪，雖有忠勇之士，亦難挽頹勢。”

石達開出走後，洪秀全了“孤家寡人”。他看著空的朝堂，才意識到自己錯了，可後悔已經晚了。他只能重用陳玉、李秀等年輕將領——陳玉當時才20歲，勇猛善戰，被稱為“英王”；李秀穩重老練，被稱為“忠王”。這兩人確實有本事，在安徽、江蘇一帶打了幾個勝仗，收復了一些失地，史稱“太平天國中興”。

可洪秀全卻越來越昏庸。他把朝政給洪仁發、洪仁達，自己躲在天王府裡，每天沉迷於“宗教迷信”。他寫了本《天父詩》，裡面都是些七八糟的句子，比如“只有媳錯無爺錯，只有嬸錯無叔錯”“子不敬父失天倫，弟不敬兄失天倫”，著後宮妃嬪和教眾背誦，說背不下來就是“對天父不敬”；清軍都快打到天京了，他還在王府裡搞“宗教儀式”，讓士兵們跪在地上祈禱，說“上帝會派天兵天將來幫忙，湘軍打不進來”。

李秀看在眼裡，急在心裡。他多次進宮勸說洪秀全：“天王，現在湘軍包圍天京，糧道也被切斷了，再不想辦法突圍，咱們就全完了！不如咱們放棄天京，去江西、湖北一帶，那裡有咱們的舊部，還能再圖發展！”可洪秀全本聽不進去，反而罵李秀：“你懂什麼！天京是天父保佑的都城，湘軍就是一群妖魔，怎麼可能打得進來？你要是再敢說突圍，就是對天國不忠！”

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