更讓宇文護坐不住的是，宇文毓開始不聲地安自己人。有個柳慶的大臣，原本是宇文泰的老部下，宇文毓登基後，把他提拔了京兆尹（相當於首都市長），柳慶上任後雷厲風行，把京城治理得井井有條，了宇文毓的得力助手。還有個盧辯的，是著名的學者，宇文毓讓他制定禮儀制度，把朝廷的規矩重新梳理了一遍，等於從制度層面鞏固了皇權。

宇文護看在眼裡，急在心裡。他試著給宇文毓使絆子，比如故意在軍隊裡安親信，或者在朝堂上跟宇文毓唱反調。有一次，宇文護想提拔自己的一個心腹當大將軍，宇文毓沒直接反對，就說了一句：軍國大事，當與眾卿商議。然後召集大臣們討論，結果大臣們紛紛表示那人德不配位，這事就黃了。

這招以克剛讓宇文護很憋屈。他終於明白：宇文毓不是柿子，是個表面溫和、裡有骨頭的主兒。再讓他這麼幹下去，自己遲早得被架空。《周書·宇文護傳》裡說他見帝寬明仁厚，群歸附，深忌之，翻譯大白話就是：這小子太得人心，再留著他，我就要完蛋了。

殺心一旦起，就收不住了。宇文護開始琢磨：怎麼才能神不知鬼不覺地除掉宇文毓？直接手殺皇帝，容易引起兵變；找個理由廢黜他，又怕朝野反對。最後，他想到了一個招——下毒。

西元560年四月，宇文護找來了一個李安的廚子。這李安不是一般的廚子，是宇文護的親信，平時負責給皇帝做飯。宇文護私下裡對他說：你給皇帝送餐的時候，找個機會......說著做了個下毒的手勢。李安嚇得都了，但不敢不從，只能點頭答應。

幾天後，李安給宇文毓送了一份的糖餅。宇文毓當時正在理奏摺，沒多想就吃了。沒過多久，他就覺得肚子疼得厲害，才反應過來：自己被下毒了。

《周書·明帝紀》記載了他臨終前的場景：帝知不免，召宗師宇文孝伯謂之曰：吾兒年，未堪當國。社稷之事，屬之於汝。又曰：朕遭此毒，命在旦夕。念無以報先帝，負社稷。這段話翻譯過來，就是宇文毓知道自己活不了，趕來了侄子宇文孝伯，託孤說：我兒子還小，撐不起這個國家，以後國家大事就靠你了。又嘆氣說：我被人下毒，快要死了，沒能完先帝的願，對不起國家啊。

他還強撐著一口氣，口述了詔。詔裡沒說自己是被誰害死的，只說朕君臨宇，倏忽三載，未能使百姓安樂，刑措不用，此朕之過也，先自我批評了一番，然後指定弟弟宇文邕繼承皇位。這份詔寫得真意切，大臣們看了無不落淚。

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